Пемброриа (концентрат для приг. раствора для инфузий 25 мг/мл 4 мл фл. (1) 100 мг) ПК- 137 ООО Биокад ЗАО г. Томск Россия в аптеках города Дегтярска

Регистрационный номер:

ЛП-008684

 

Препарат зарегистрирован с условием переоценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата при получении полных данных клинических исследований по эффективности и безопасности.

 

Торговое наименование:

Пемброриа

 

Международное непатентованное или группировочное наименование:

пембролизумаб

 

концентрат для приготовления раствора для инфузий

 

1 мл раствора содержит:

 

действующее вещество: пембролизумаб 25,0 мг;

вспомогательные вещества: трегалозы дигидрат 80,0 мг; глицин 1,5 мг; полоксамер 188 1,0 мг; гистидина гидрохлорид моногидрат 0,750 мг; гистидин 0,221 мг; вода для инъекций до 1,0 мл.

 

Описание

Прозрачная или опалесцирующая от бесцветного до светло-коричневого цвета жидкость. фармакотерапевтическая группа

 

Противоопухолевое средство – антитела моноклональные.

 

Код АТХ:

L01XC18

 

Фармакологические свойства

Пембролизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149кДа.

 

Механизм действия

 

PD-1 – это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

 

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-1) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

 

В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

 

Фармакодинамика

 

На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

 

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

 

Фармакокинетика

 

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели.

 

Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

 

Всасывание

 

Препарат Пемброриа вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

 

Распределение

 

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6,0 л; коэффициент вариации (CV: 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

 

Метаболизм

 

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.

 

Выведение

 

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня (32%).

 

При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Максимальная концентрация (Сmax), минимальная концентрация перед введение следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

 

Фармакокинетика у особых групп пациентов

 

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

 

Почечная недостаточность

 

Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤скорость клубочковой фильтрации (СКФ)<90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин/1,73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

 

Печеночная недостаточность

 

Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность АСТ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ>3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

 

Меланома

 

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

 

Препарат Пемброриа в виде монотерапии показан в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов.

 

Немелкоклеточный рак легкого

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве Гой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

 

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK.

 

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающие препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Пемброриа.

 

Рак головы и шеи

 

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS)) CPS≥1.

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 CPS≥1.

 

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS≥50% и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

 

Классическая лимфома Ходжкина

 

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после одной и более предшествующей линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению аутоТГСК.

 

Уротелиальный рак

 

Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1.

 

Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

 

Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии карциномы in-situ (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия или отказавшимся от ее выполнения.

 

Рак пищевода

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины и фторпиримидина в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком пищевода, или HER-2 негативной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода (опухоли с центром от 1 до 5 см выше пищеводно-желудочного перехода) с экспрессией PD-L1 CPS ≥10.

 

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

 

Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), при прогрессировании заболевания после предшествующей терапии в случае отсутствия удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

 

Колоректальный рак

 

Препарат Пемброриа показан в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dMMR).

 

Рак шейки матки

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерпией с бевацизумабом или без него для лечения взрослых пациентов со стойким, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS≥1) по данным валидированного теста.

 

Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

 

Почечно-клеточный рак

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно¬клеточным раком (ПКР).

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с ленватинибом в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с распространенным ПКР.

 

Препарат Пемброриа в качестве монотерапии показан для адъювантной терапии у взрослых пациентов с ПКР при средне-высоком или высоком риске рецидива (см. «Способ применения и дозы» раздел «Отбор пациентов») после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

 

Рак эндометрия

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR)) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

 

Плоскоклеточный рак кожи

 

Препарат Пемброриа показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком кожи (ПКРК) или местнораспространенным ПКРК, который не может быть излечен хирургическим методом или лучевой терапией.

 

Тройной негативный рак молочной железы

 

Препарат Пемброриа показан в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS≥10) по данным валидированного теста.

 

Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.

Почечная недостаточность тяжелой степени.

Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.

Возраст до 18 лет (при лечении кЛХ – менее 3 лет).

Беременность.

Период грудного вскармливания.

 

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).

 

Беременность

 

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.

 

Период грудного вскармливания

 

Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

 

Влияние на фертильность

 

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

 

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

 

Отбор пациентов

 

Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Пемброриа следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. «Показания к применению»).

 

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22С3 pharmDX» или аналогичного набора.

 

Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

 

При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР к категории средне-высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ2 с 4-й степенью дифференцировки или наличием саркоматоидного компонента, а также опухоли стадии рТ3 с любой степенью дифференцировки, без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (М0). К категории высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ4 с любой степенью дифференцировки, N0 и М0, а также опухоли любой стадии рТ с любой степенью дифференцировки, с поражением лимфоузлов и М0. К категории M1 NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком, которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений.

 

Доза

 

Рекомендованная доза препарата Пемброриа у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в/в) в виде 30-минутной инфузии.

 

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Пемброриа как части комбинированной внутривенной химиотерапии препарат Пемброриа следует вводить первым.

 

Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Пемброриа увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалом 6 или более недель.

 

Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

 

Лечение препаратом Пемброриа проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).

 

Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

 

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР препаратом Пемброриа проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

 

Временная или полная отмена лечения

 

Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Пемброриа. Временно или полностью отменяют лечение препаратом Пемброриа для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.

 

Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

 

Нежелательные реакции Степень тяжести Изменение дозы

Иммуноопосредованный пневмонит Умеренная (2 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*

Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень) Отменить лечение

Иммуноопосредованный колит Умеренная или тяжелая (2 или 3 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*

Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) Отменить лечение

Иммуноопосредованный нефрит Умеренная (2 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*

Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) Отменить лечение

Иммуноопосредованные эндокринопатии Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.

Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень)степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Пемброриа

Иммуноопосредованный гепатит

В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию с акситинибом, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы. Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*

Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН > 3 раз) Отменить лечение

У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥50% относительно исходных значений удерживается ≥1 недели Отменить лечение

Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический Тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или тэн Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* эпидермальный некролиз (ТЭН)

Тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН Отменить лечение

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции В зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*

Тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре Отменить лечение

Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) Отменить лечение

Инфузионные реакции Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) Отменить лечение

Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4);

* При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижена до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Пемброриа, то лечение препаратом Пемброриа должно быть отменено.

 

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Пемброриа до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.

 

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с акситинибом:

 

Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.

Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Пемброриа в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы препарата Пемброриа не рекомендуется.

 

Особые группы пациентов

 

Пожилые пациенты (≥65 лет)

 

Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

 

Пациенты с нарушением функции печены

 

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.

 

Меланома глаза

 

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Пемброриа у пациентов с меланомой глаза.

 

Дети

 

Рекомендованная доза препарата Пемброриа для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

 

Способ применения

 

Препарат Пемброриа следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.

 

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

 

Приготовление и введение

 

Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать.

Необходимо довести температуру флакона с препаратом Пемброриа до комнатной температуры. Не нагревайте флакон на открытом огне или водяной бане.

Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °С) в течение 24 часов.

Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Пемброриа представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.

Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Пемброриа и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата Пемброриа не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 24 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.

Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Пемброриа.

Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

 

Краткий обзор профиля безопасности

 

Применение пембролизумаба наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования пембролизумаба (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

 

Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)

 

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 6185 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМЛР, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи или КРР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,6 месяца (диапазон от 1 дня до 47 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (21%) и диарея (21%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

 

Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

 

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 2033 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода или ТНРМЖ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (52%), тошнота (52%), усталость (37%), запор (34%), нейтропения (33%), диарея (32%), снижение аппетита (30%) и рвота (28%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83% при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 78% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 74% при применении только химиотерпии.

 

Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

 

При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».

 

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58%), повышение артериального давления (54%), гипотиреоз (46%), усталость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30%), рвота (28%), снижение веса (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89% при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73% при применении только химиотерпии.

 

Табличный перечень нежелательных реакций

 

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования пембролизумаба, перечислены в Таблице 2. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

 

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию пембролизумабом*

 

Монотерапия В комбинации с химиотерапией В комбинации с акситинибом или ленватинибом

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень частые пневмония инфекции мочевыводящих путей

Частые пневмония пневмония

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые анемия анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения анемия

Частые тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения фебрильная нейтропения, лимфопения нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения

Нечастые лейкопения, эозинофилия эозинофилия эозинофилия

Редкие иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Нарушения со стороны иммунной системы

Частые инфузионная реакцияa инфузионная реакцияa инфузионная реакцияa

Нечастые саркоидоз

Неизвестно отторжение трансплантата солидного органа

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень частые гипотиреозb гипотиреоз гипертиреоз

Частые гипертиреоз, тиреоидитc гипотиреозd недостаточность функции надпочечниковe, гипертиреоз, тиреоидитc,

Нечастые недостаточность функции надпочечниковe, гипофизитf недостаточность функции надпочечниковe, гипофизитf, тиреоидитc гипофизитf,

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень частые снижение аппетита гипокалиемия, снижение аппетита снижение аппетита

Частые гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия гипонатриемия, гипокальциемия гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия

Нечастые сахарный диабет 1 типаg сахарный диабет 1 типа сахарный диабет 1 типаg

Нарушения психики

Очень частые бессонница

Частые бессонница бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые головная боль периферическая нейропатия, головная боль, головокружение головная боль, дисгевзия

Частые головокружение, периферическая нейропатия, апатичность, дисгевзия апатичность, дисгевзия головокружение, апатичность, периферическая нейропатия

Нечастые эпилепсия эпилепсия миастенический синдромk, энцефалитh

Редкие энцефалитh, синдром Гийена-Барреi, миелитi, миастенический синдромk, менингит (асептический)l энцефалит, синдром Гийена-Барреi

Нарушения со стороны органа зрения

Частые сухость глаз сухость глаз сухость глаз

Нечастые увеитm увеитm

Редкие синдром Фогта-Коянаги-Харада увеит синдром Фогта-Коянаги-Харада

Нарушения со стороны сердца

Частые нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий) нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий) нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий)

Нечастые миокардит, перикардиальный выпот, перикардит миокардитn, перикардиальный выпот, перикардит миокардит, перикардиальный выпот

Нарушения со стороны сосудов

Очень частые повышение артериального давления

Частые повышение артериального давления повышение артериального давления

Нечастые васкулитo васкулитo

Редкие васкулит

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень частые одышка, кашель одышка, кашель одышка, кашель, дисфония

Частые пневмонитp пневмонитp пневмонитp

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор диарея, тошнота, рвота, боль в животеq, запор диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор

Частые колитr, сухость во рту колитr, сухость во рту, гастрит колитr, панкреатит, гастрит, сухость во рту

Нечастые панкреатитs, гастрит, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt панкреатитs, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt

Редкие перфорация тонкого кишечника перфорация тонкого кишечника

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частые гепатитu гепатитu

Нечастые гепатитu

Редкие склерозирующий холангит склерозирующий холангит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень частые сыпьv, зудw сыпьv, алопеция, зудw сыпьv, зудw

Частые тяжелые кожные реакцииx, эритема, дерматит, сухость кожи, витилигоy, экзема, алопеция, акнеиформный дерматит тяжелые кожные реакцииx, эритема, дерматит, сухость кожи тяжелые кожные реакцииx, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеиформный дерматит, алопеция

Нечастые лихеноидный кератозz, псориаз, папула, изменения цвета волос псориаз, экзема, лихеноидный кератоз, акнеиформный дерматит, витилигоy экзема, лихеноидный кератозz, псориаз, витилигоy, папула, изменения цвета волос

Редкие токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема узловатая эритема, изменения цвета волос токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень частые скелетно-мышечная больaa, артралгия скелетно-мышечная больaa, артралгия артралгия, скелетно-мышечная больaa, миозитbb, боль в конечности

Частые боль в конечности, миозитbb, артритcc миозитbb, боль в конечности, артритcc артритcc

Нечастые теносивитdd теносивитdd теносивитdd

Редкие Синдром Шегрена Синдром Шегрена Синдром Шегрена

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые острое повреждение почек нефритee

Нечастые нефритee нефритee

Редкие неинфекционный цистит неинфекционный цистит

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень частые усталость, астения, отекff, повышение температуры тела усталость, астения, повышение температуры тела, отекff усталость, астения, отекff, повышение температуры тела

Частые гриппоподобное заболевание, озноб гриппоподобное заболевание, озноб гриппоподобное заболевание, озноб

Лабораторные и инструментальные данные

Очень частые повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение концентрации креатинина в крови повышение активности липазы, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина в крови

Частые повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гиперкальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови гиперкальциемия, гиперкальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия

Нечастые повышение активности амилазы повышение активности амилазы

* Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

† На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

 

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

a. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности и синдром высвобождения цитокинов);

b. гипотиреоз (микседема);

c. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);

d. гипертиреоз (Базедова болезнь);

e. недостаточность функции надпочечников (болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);

f. гипофизит (гипопитуитаризм);

g. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);

h. энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);

i. синдром Гийена-Байера (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия);

j. миелит (включая поперечный миелит);

k. миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);

l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);

m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);

n. миокардит (аутоиммунный миокардит);

о. васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит);

р. пневмонит (интерстициальное заболевание легких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит);

q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);

r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит);

s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);

t. изъявление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);

u. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);

v. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);

w. зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов);

x. тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи и токсические высыпания на коже);

y. витилиго (депигментация кожи и гипопигментация век);

z. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);

аа. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);

bb. миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);

сс. артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);

dd. теносивит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);

ее. нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);

ff. отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

 

Описание некоторых нежелательных реакций

 

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

 

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

 

Иммуноопосредованный пневмонит

 

У 286 (4,6%) пациентов, получавших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 128 (2,1%), 73 (1,2%), 17 (0,3%) и 9 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,5 месяца (диапазон от 2 дней до 26,7 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 до 33,0+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,2%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,2%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 117 (1,9%) пациентов. Пневмонит разрешился у 166 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7%) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) и 10 (0,4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9% случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2% до 10,8% в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210), и KEYNOTE-204 (n=148) соответственно.

 

Иммуноопосредованный колит

 

У 121 (2,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 35 (0,6%), 67 (1,1%) и 5 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 7 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,0 месяца (диапазон от 1 дня до 12,4 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 34 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 99 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6,5% (все степени тяжести) с 2,0% 3 степени тяжести и 1,3% 4 степени тяжести.

 

Иммуноопосредованный гепатит

 

У 61 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1%), 41 (0,7%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,8 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,1 месяца (диапазон от 1 дня до 20,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 24 (0,4%) пациентов. Гепатит разрешился у 46 пациентов.

 

Иммуноопосредованный нефрит

 

У 61 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе, 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0,1%), 15 (0,2%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5,1 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). Медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 6 дней до 19,6 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 15 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3 степени тяжести и 0,4% для 4 степени тяжести.

 

Иммуноопосредованные эндокринопатии

 

У 52 (0,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 23 (0,4%), 21 (0,3%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 32,4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилось у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.

 

У 38 (0,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2%), 19 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,6 месяца (диапазон от 3 дней до 30,4+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 9 (0,1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

 

У 261 (4,2%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 64 (1,0%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,8 месяца (диапазон от 4 дней до 27,6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 207 (79,3%) пациента, в 5 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипертириоза составила 12% (все степени тяжести) с частотой 0,2% для 3 степени тяжести.

 

У 699 (11,3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 510 (8,2%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 53,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 171 (24,5%) пациентов, в 14 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17%, все случаи были 1 и 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени тяжести) с частотой 0,3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипотиреоза составила 21% (все степени тяжести) с частотой 0,2% для 3 степени тяжести.

 

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

 

У 102 (1,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2%), 77 (1,2%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,5 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 33,0+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 13 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 71 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.

 

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

 

Другие злокачественные опухоли

 

Монотерапия

 

Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР, раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК, или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

 

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ

 

Из 14 пациентов в KEYNOTE-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 6 пациентов (26%) сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации. Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.

 

Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

 

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

 

В клиническом исследовании у ранее нелеченных пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19,8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН≥3 раз (2-4 степень тяжести, n=116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН>3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН>3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

 

Отклонение лабораторных показателей

 

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10,8%, снижение концентрации натрия 8,3%, снижение концентрации гемоглобина 6,4%, снижение концентрации фосфатов 5,4%, увеличение концентрации глюкозы 5,0%, повышение активности ACT 3,1%, повышение активности АЛТ 3,0%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,7%, снижение концентрации калия 2,4%, снижение числа нейтрофилов 2,1%, снижение числа тромбоцитов 2,0%, повышение концентрации кальция 1,9%, повышение концентрации калия 1,9%, повышение концентрации билирубина 1,9%, снижение концентрации альбумина 1,6%, снижение концентрации кальция 1,5%, повышение концентрации креатинина 1,5%, снижение числа лейкоцитов 0,9%, повышение концентрации магния 0,7%, снижение концентрации глюкозы 0,6%, снижение концентрации магния 0,2%, повышение концентрации натрия 0,2%.

 

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показател